手足口病应与口蹄疫相鉴别。
一、病原体不同。口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属于人畜共患病原体。手足口病是由数种肠道病毒感染所致。
二、传染源不同。口蹄疫病毒只引起偶蹄类(两半蹄子)动物牛、羊、猪、鹿、骆驼等发生口蹄疫，成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫，才有可能使人患病。手足口病的传染源是患者和肠道携带病毒的人，属于人类疾病。
三、传播途径不同。口蹄疫是通过接触病畜口腔、蹄冠部的溃疡烂斑，经皮肤粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒传染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是极为散在发生的。手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播。因此，可出现不同规模的流行。
四、发病人群不同。人患口蹄疫决定于与病畜的接触，发病人群的年龄广泛，但由于易感性很低，发病机会很少。儿童和老年人一旦患病症状较重。手足口病主要是幼儿传染病，3岁以下患儿占绝大多数不清，很少超过5岁以上者。1983年天津市流行手足口病，3岁以下儿童发病率为32.85‰，3~6岁为14.23‰，7~14岁为1.27‰，15岁以上0.05‰。常在托幼机构出现流行。
五、症状体片不同。口蹄疫、手足口病虽患病部位在口腔、手指间、足趾端有相似之处，但症状体征各有不同。
口蹄疫起病后主要表现为全身中毒症状和局部疱疹损害两大特征。出现发热、头痛、全身不适，1~2天后在口腔粘膜、舌边、手指间、足趾端发生水疱，再1~2天水泡破溃，形成烂斑，继发感染成脓疱，然后结痂、脱落，一般不留瘢痕。病程1~`2周，大多预后良好，严重病例可并发心肌炎。手足口病大多无发热或低热，但有呼吸道感染症状。先在口腔粘腊出现疱疹，分布和颊粘膜、齿龈、舌边，并破溃成溃疡。随即在手指、足部、臀部、膝部出现丘疹，第二天只有少部分丘疹形成疱疹，如绿豆、赤小豆大，单个性不融合，内含透明液体，终不破溃，3~5天自行吸收收缩。全身症状轻，病程约一周，预后良好。
